在一项新的临床前研究中，来自美国罗斯威尔公园综合癌症中心和威尔康奈尔医学院的研究人员发现一种称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）T细胞（CAR-T）疗法的新方法显示出对小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的巨大前景。这一发现为我们了解如何利用CAR-T细胞治疗实体瘤癌症提供了新的基础，并为在癌症患者身上开展进一步研究提供了支持。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“IL-18-secreting CAR T cells targeting DLL3 are highly effective in small cell lung cancer models”。
SCLC占所有肺癌的15%。在确诊时，三分之二的患者有转移性疾病，这意味着癌症已经扩散到身体的其他部位---这是SCLC患者的中位总生存期仅有13个月的原因。虽然肿瘤最初可能对化疗有反应，但癌症几乎总是复发，这突出了对更新和更有效的治疗方法的需求。
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CAR-T细胞疗法有时被称为“活体药物”，在这种方法中，患者自身的T细胞收集后经过基因改造，使之可以附着在癌细胞上并摧毁它们。然而，只有当T细胞表面的特定类型受体与癌细胞表面的特定抗原或蛋白相匹配时，这才有可能。为了确保正确的配合，T细胞从患者的血液中分离出来，并被送到实验室，在那里将一个基因插入到T细胞中，将它们转化为CAR-T细胞，这些CAR-T细胞能够更好地寻找、结合并杀死带有特定抗原的癌细胞。随后，CAR-T细胞在体外进行增殖并被灌注回到患者身上发起攻击。
到目前为止，CAR-T细胞疗法的有效性仅限于血癌。自2017年以来，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了六种CAR-T细胞产品来治疗这种类型的癌症，但同样的治疗方法在实体瘤患者中却失败了。
罗斯威尔公园综合癌症中心的Renier Brentjens博士说，“第一代CAR-T细胞还没有在实体瘤中表现出明显的进展。”他和他的同事们认为，这是因为肿瘤微环境（TME）---肿瘤细胞周围的血管、正常细胞和其他要素---抑制了免疫系统，导致T细胞变得功能衰竭，无法抵御癌细胞。
为了克服这个问题，这些作者想出了一种双管齐下的攻击策略。首先，他们开发的CAR-T细胞能够靶向delta-like ligand 3（DLL3），即一种在SCLC肿瘤细胞表面上发现的抗原。然后他们更进一步，将它们升级为能够表达另一种分子---白细胞介素-18（IL-18）---的“装甲型CAR-T细胞”，其中IL-18是一种由IL-18基因编码的蛋白，能够调节免疫系统对疾病的反应。
图片来自Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI166028。
在SCLC的异种移植和小鼠模型中，这些分泌IL-18的CAR-T细胞靶向DLL3，极大地增加了抗肿瘤活性，由此产生的抗肿瘤反应比IL-12和IL-16（研究期间评估的另外两种白细胞介素分子）更强。IL-18还减少了T细胞衰竭，使靶向DLL3的CAR-T细胞（DLL3 CAR-T细胞）增殖并活得更久，并产生了更多能够“记住”DLL3抗原的T细胞，以便它们能够在未来继续进行靶向破坏。与此同时，IL-18激活了更多的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL），即一类进入肿瘤进行杀伤的免疫细胞。
Brentjens博士说，“将IL-18基因导入DLL3 CAR-T细胞，可以更好地根除肿瘤。”事实上，在异种移植SCLC动物模型中，这种策略导致了模拟复发性SCLC的H82肿瘤的完全破坏。这些作者还注意到，当分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞与一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法相结合时，生存率得到了明显改善。
鉴于DLL3在许多神经内分泌癌症---包括肺部、前列腺、乳腺、胰腺和肠道的高级别癌症，以及低级别的胶质瘤和神经母细胞瘤---中表达，DLL3 CAR-T细胞可能为这些疾病提供新的治疗方案。
Brentjens博士解释说，“这是一种下一代的CAR-T细胞。如今我们证实这项技术是有效的，我们渴望将这项研究推进到临床阶段的研究，以便评估这种方法对癌症患者的有效性。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Janneke E. Jaspers et al. IL-18-secreting CAR T cells targeting DLL3 are highly effective in small cell lung cancer models. Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI166028.
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